Vash the Stampede adalah pria dengan hadiah $$60,000,000,000 untuk kepalanya. Alasannya: dia adalah penjahat tanpa ampun yang menghancurkan semua orang yang menentangnya dan meratakan seluruh kota demi bersenang-senang, memberinya gelar "Topan Humanoid". Dia meninggalkan jejak kematian dan kehancuran kemana pun dia pergi, dan siapa pun bisa dianggap mati jika mereka sering melakukan kontak mata—atau begitulah rumor yang beredar. Faktanya, Vash adalah seorang softie yang mengaku tidak pernah mengambil nyawa dan menghindari kekerasan dengan cara apa pun. Dengan obsesinya yang gila terhadap donat dan sikap badutnya, Vash melintasi gurun di planet Gunsmoke, sambil diikuti oleh dua agen asuransi, Meryl Stryfe dan Milly Thompson, yang berupaya meminimalkan dampaknya terhadap publik. Namun tak lama kemudian, kesialan mereka berkembang menjadi situasi hidup atau mati ketika sekelompok pembunuh legendaris dipanggil untuk membawa penderitaan pada ketiganya. Masa lalu Vash yang penuh penderitaan akan terungkap dan moralitas serta prinsip-prinsipnya akan mencapai titik puncaknya.